精准医疗时代生物样本库的发展现状

　　精准医学概念源于前总统奥巴马在2015国情咨文中提出的精准医疗倡议。 该计划的核心是通过分析个人的基因信息，在基因组层面上加快对疾病的理解。 随着信息技术的发展，人们逐渐将生物信息与生物医学相结合，形成了新的医学模式——“个体化”,并在此基础上提出了精确医疗理念。精准医学强调患者个体化诊断和治疗方案。 个性化健康信息与技术、知识和治疗方法相结合，可以促进临床准确了解病因，从而实现精准个性化用药。 一般来说，精准医学包括评估和预测疾病风险、预防或干预、改善临床诊疗和分析预后，以及根据疾病相关信息，以个性化的方式解决人类所面临的健康问题。

　　生物样本库，也叫Biobank， 主要是对健康生物和疾病生物体生物的生物大分子、细胞、组织和器官样品的标准化收集、加工、储存和应用； 以满足科研及医学诊断需求的场所。其目的在于保存并合理利用人类基因组信息。 包括人体器官组织、全血、血浆、血清、生物体液或加工过生物样本(DNA、RNA、蛋白等)，以及与这些生物样本及其质量控制、信息管理和应用系统有关的临床、病理学、治疗、跟踪、知情同意和其他信息。

　　目前，精准医疗的发展主要集中在肿瘤学领域，随着肿瘤研究的不断深入，精准医学的概念不断贯穿和完善，从针对细胞周期靶点靶向的化疗药物，针对基因突变的分子靶向药物，到针对免疫疗法的免疫治疗药物。

　　同时， 生物样本库的作用是标准化地收集、处理、储存和应用健康和疾病生物体的生物大分子、细胞、组织和器官(包括人体器官组织、全血、血浆、血清、生物体液或加工过的DNA、RNA、蛋白质等)以及与这些生物样本的临床、病理、治疗、跟踪、知情同意和质量控制有关的信息， 是当前医学研究领域中最重要也是最关键的部分之一。随着科学技术的不断进步和社会经济的迅猛发展，人类对医疗卫生服务需求越来越高，而传统生物医学模式已经不能满足人们日益增长的需要。 信息管理和数据应用系统的综合性建设工程，为精准医学的发展奠定了坚实的基础，进入了快速发展的黄金时期”。

　　精准医疗时代生物样本库的发展特征

　　1、需要使生物样本库标准化

　　精准医疗涉及到个性化和标准化的平衡，是现代医学的必由之路。 目前，我国对疾病的治疗模式已由“以药物为基础”向“以患者为中心”转变，而精准医学则成为实现这一目标的重要途径之一。因此，建立一个完善的基因组数据库显得尤为重要。 从精准医疗所依托的基因测序技术平台上可以看到，基因测序技术标准的技术标准正在不断完善。 同样，生物样本库作为整合样本资源和数据信息的平台，也需要标准化、规范化建设。 生物样本库建设发展初期，不同地区、不同级别医疗单位的生物标本库建设缺乏统一的规范和标准，导致样本质量参差不齐、利用率低、资源共享和流通难等问题，制约了大规模多中心临床研究的发展。

　　近年来，我国的生物样本库建设和管理逐步走向标准化、规范化。 为推进我国生物样本库标准化建设，2009年，中国医药生物技术协会成立了生物样本库组织分支机构，组织编制了《中国生物样本库与数据库建立指南》，2011年，中国医药生物技术协会发布了《中国医药生物技术协会生物样本库标准（试行）》。 2014年12月，在国家科技部的指导下，由中国医药生物技术协会会长单位——北京协和医学院牵头，联合国内多家医院共同起草制定了《生物样本实验室基本规范》。 2015年，我国成立了全国生物样本标准化技术委员会，其主要职责是生物样本的收集、加工、储存、管理、配送，以及相关技术、办法和产品领域的国家标准的制定和修订。 在20197月，我国颁布了《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》，对我国人类遗传资源采集的收集和保护作出了明确的规定。 为确保生物样品和数据生物样本，数据资料年8月，中国国家标准化管理委员会印发了《生物样本库质量和能力通用要求》，提出了生物样本库能力、公正性、连续性(含质量控制)的总体要求。

　　2、生物样本库的发展取决于信息化建设和发展

　　基于大数据发展的精准医疗建设和数据挖掘解读技术； 在医学领域取得了突破性进展，也为我国医疗卫生事业改革与创新提供了新契机。随着精准医疗理念不断深化，"互联网+医院"模式成为当前医疗行业研究热点之一。大量基因测序数据的传输、整合和挖掘解读均需要高通量大数据快速分析和云计算的帮助；同时，要将数以百万计的健康志愿者信息、临床诊疗信息、基因组信息汇集储存，传输到不同的云端或平台，以实现数据分析和信息共享，均离不开信息化技术的支撑。

　　现代生物样本资源库分为湿库和“干库”干库作为一种数据资源，与实体样本资源一样重要，是生物医学研究的基石。 近年来随着基因组测序技术不断发展，基于高通量筛选方法获得了大量新基因以及相关疾病标志物在生物学领域中的广泛应用，为探索疾病机制提供了有力工具。然而目前关于蛋白质组分析仍存在诸多问题。 将组学数据与临床资料(病史、影像学、实验室、病理学、随访和生存信息)纳入生物样本数据库，有助于确定表型和基因组学的联系，并确定精准治疗靶点。

　　“十三五”以来，国家实施了一系列政策，推动医疗信息化进入快速发展的新阶段，如，复旦大学中山医院成立大数据人工智能中心、南京医科大学成立生物医学工程与信息学院等，实行医疗信息化专职管理部门和学科建设。

　　3、开发生物样本库需要多中心联盟和共享

　　任何诊断治疗方案都是以严格的临床试验证据为基础的，现代医学，包括精准医疗，都应该遵循循证医学原则。 最近的研究表明， 我国在精准医学领域取得较大进步，但与国际先进水平相比仍存在一定差距。目前国内已启动多项大规模随机对照试验并获得大量高质量结果。随着新技术的不断涌现。 大规模多中心临床研究推进精准医疗 在与programmedcelldeath-ligand1（PD-L1）相关的恶性肿瘤和免疫治疗靶向药物的开发方面，快速的临床进展和突破、改进的生物样本库建设以及大规模多中心临床研究发挥了重要作用。

　　著名的大型生物样本库通常采取多中心联盟的形式。 例如，“BBMRI涵盖欧洲30多个国家的200余家机构，现有样本超过5000万个。 此外， 美国癌症生物医学信息网络 美国生物存储和生物标本研究处。 BBRB-ANC）、日本国立卫生研究所（JICA）、法国国立医学图书馆（PROMETHERELING）都是世界上最大的生物样本库。 BBRB)、加拿大肿瘤储存网(CTRnet)和英国UKBiobank都在国家一级自上而下进行管理，对样本采集、储存和数据信息化实行统一标准。

　　2015年，科技部建立了国家人类遗传资源共享服务平台，在北京、上海、广州设立了3个中心，整合了数百家生物样本库建设单位，为样本资源的流动和共享提供便利。 2017年4月，《国家人口健康科技创新行动计划（2018-2030）》提出建立统一的人体基因数据库，实现对所有人群基因组全覆盖。同年7月，全国首个人体器官库正式启用。 2016年，成立中国生物样本库联盟，探索实践生物样本公开开放共享、可持续发展和建设的新模式，推动专病生物样本库社区之间的交流合作、多中心研究和资源共享、大数据转型，促进和提升我国数据共享应用。 另外，北京、上海、江苏等地的多家生物样本库成立了区域性样本库联盟，探索标准化、共享化的新模式。

　　4、开发生物样本库需要多学科融合的融合支持

　　精准医疗是一项复杂的系统工程，将组织化学、数字影像、系统生物学、信息科学和大数据等现代科技技术与传统医疗融合创新，形成精准医疗的体系和模式，指导医学实践。 精准医疗涉及疾病预防、诊断、治疗、生物试剂、新药开发等全医疗流程的技术，包括基因测序、3D打印、造影、器官移植等新高新技术，以基因测序全产业链为例，涵盖上游基因测序仪器和试剂耗材、中游基因测序服务、下游生物信息学分析等。 在这个过程中，需要大量专业技术人员参与其中并提供相关技术支持。因此，建立一套完整有效的临床实验室样本库对促进精准医疗发展具有重要意义。目前国内尚无成熟经验可借鉴。 生物样本库作为精准医疗的平台，涉及的学科非常广泛， 样本科学，低温生物学，生物信息学，统计学，伦理学， 从实体样本库的前期选址和设计，到样本库运行阶段的采集、加工、质量控制、运输和项目管理，再到后期的医学研究成果转化、共享规范和知识产权分配，需要整合许多基础学科，需要样本库从业人员丰富和学习各种知识和技能。 目前，我国已有医学院校开设了生物样本库专业，培养生物样本库领域专业化人才。

　　精准医疗时代的生物样本库发展阶段

　　1、初级阶段：生物样本库和信息资源

　　在初步阶段，启动基础设施建设，建立标准化工作流程，开展生物样本和信息资源的采集和标准制定工作，初步建立生物样本和临床信息采集管理平台。 这个阶段是生物样本库建设的基础阶段，可以完成并实现样本资源和生物信息的““输入”。 构成生物样本库和信息库的主要内容包括多种类型的实体样本、生物样本衍生物、有关的伦理文件(如知情同意书等)和关于捐献者的临床信息、实验室检测信息、组学数据等。 是一个复杂系统。目前已有一些学者开始进行基于大数据分析的个性化定制服务研究。 研究人员可以多个层面层面上进行精确的医学相关研究和验证，得出的数据仍将返回样本库，与原始实体样本和信息数据相结合，以丰富和扩大生物样本库。

　　2、中间环节：精准医疗研究支撑服务平台。

　　中端生物库除了作为样品收集和储存的生物样本库外，还为生物样本资源和研究数据的转化提供各种技术服务平台，如样本存储平台、生物库提取和检测平台、组织、细胞、分子的多水平试验平台以及生物样本的下游精细化加工处理平台。 随着国家对临床医学发展重视程度的提高，我国正在大力推进以医院为基础的基层卫生服务体系改革，逐步将社区卫生服务机构纳入医保支付范围。在这种情况下，构建新型社区医疗卫生服务模式成为必然要求。 根据精准医疗研究需要，聚焦临床重大疾病，构建生物芯片数据分析、蛋白质组数据分析数据分析、高通量生物信息学等筛查技术体系，形成与之相适应的生物信息数据挖掘和技术开发能力，实现所需信息、数据的“一站式”获取。 这一阶段是生物库发展的关键阶段，也是生物样本库从临床样本信息资源采集平台向精准医疗研究项目支撑服务平台转型的关键阶段。

　　3、高级阶段：精准医疗成果转化合作平台。

　　生物样本库的建设和维护需要大量的资金投入，通过理顺生物样本库有偿使用和维护服务的价值体系，是实现生物样本资源价值属性，保障生物样本库可持续发展。 2016年国务院印发的《“十三五”国家战略性新兴产业发展规划》明确提出，要建立生物资源样本生物资源样本精品样本库、生物信息数据库和完整的生物资源信息系统。 2017年1月，国务院办公厅发布了关于推进新一代人工智能与实体经济深度融合发展的意见。提出要以大数据、云计算、物联网为代表的新一代信息技术，加速培育新动能、形成新动力。 同时，《意见》指出，依托现有的生物产业基地、园区和产业集群，有计划、有重点地推进一批生物经济集群建设，将人才、技术、资本向优势区域集聚，引导生物产业特色化、集聚化，使生物产业在推动产业转型升级中发挥引领作用，加快构建全创新链条的生物科技创新创业服务平台。

　　精准医疗时代生物样本库的发展问题

　　1、数据安全与隐私保护

　　在精准医疗发展过程中，移动医疗、大数据技术得到广泛应用，基因技术引发的患者隐私保护和伦理问题也随之产生。 在大数据时代，数据信息的价值越来越得到市场和行业的认可。 当前，基于生物样本库的大数据和权利保护的边界尚不明确。 同时，在利益驱动下，非法使用个人信息的现象时有发生，引发隐私保护、伦理、法律等问题，阻碍大数据应用技术的发展。 因此，对大数据网络环境下个人隐私保护进行研究具有重要意义。当前我国关于隐私权的立法尚处于起步阶段。美国是全球最大的个人数据开放与利用国家，也是制定个人信息保护法最早的国家之一。 目前，在知情同意、捐献者隐私保护等问题上还没有统一的共识和规范，各国也没有制定更系统、更全面的法律法规、法规。

　　2、促进可持续发展的业务问题

　　精准医疗研发成本高， 特别是靶向药物研发成本高，要保障精准医疗特别是精准药物的有序发展，离不开持续的经费支持，行业发展的可持续性单靠财政投入是无法实现的，同时要通过政策支持，让医药企业合法盈利，促进社会资本积极参与，为精准医疗发展注入充足的资金。 在当前我国大力倡导建立全民医保体系背景下，对样本库运营模式进行研究具有重要意义。生物样本库可分为政府购买型，第三方服务型，商业运作型3种类型。 目前，国内生物样本库的运营经费主要来自国家、省市级项目和医院基础建设投入的支持，在运营过程中面临着“自身造血”的问题，建议拓宽经济来源渠道，寻找合适的发展模式，与相关企业开展精准医疗领域研发项目合作，实现样本资源的价值转化。

　　生物样本库在精准医疗时代的未来

　　人类社会发展进入人工智能时代，智能化技术对各行各业的发展都有着巨大的影响和作用。 在精准医学领域，人工智能已经成为创新药研发和精准医疗发展的重要方向。 在不久的将来，智能化诊断分析技术将彻底改变现有的医疗模式。 目前，我国临床上应用最广泛的全自动生化分析仪主要由国外厂商生产并提供试剂服务，国内厂家还处于起步阶段，与国际先进水平差距很大。因此，建立完善的标准化体系迫在眉睫。 近年来，生物样本库大型自动化智能设备得到推广，基于物联网技术的智能化自动化样本处理、存储和检测设备不断更新，生物样本库基础建设标准和规模不断提升。 此外，被称为“下一代生物库”的“体内”样本库利用细胞原代培养和复苏以及细胞重编程等技术，从有限的样本量中获取大量研究材料，真正反映体内生物学状态状况，打破目前的生物样本库瓶颈，满足对精准医疗的更高要求，是生物样本库的未来发展方向。